Михалис Какояннис родился в 1922 году на Кипре. Учился в Великобритании, где окончил актерскую школу при театре Олд Вик. Во время Второй мировой войны работал в греческой службе BBC. Первый фильм, "Счастье в Афинах" (1954 год), Какояннис снял по собственному сценарию.
Известность пришла к режиссеру после выхода его второй картины - "Стелла" - в 1955 году. Этот фильм был номинирован на "Золотой глобус" как лучший фильм на иностранном языке, а также боролся (безуспешно) за главный приз Каннского фестиваля. Аналогичных номинаций удостоился и следующий фильм режиссера, "Девушка в черном" 1956 года.
Главным достижением Какоянниса стал фильм "Грек Зорба" с Энтони Куинном в главной роли. Сюжет картины строился вокруг британца Бэзила, который получает в наследство участок земли на Крите. Там он сталкивается с жестокостью и непониманием, однако ему на помощь приходит грек Зорба - пожилой местный житель и умелый рассказчик.
Эта картина, режиссером, сценаристом, продюсером и монтажером которой выступил сам Какояннис, получила три премии "Оскар" - за лучшую операторскую работу, за лучшую работу художника и за лучшую женскую роль второго плана. Среди прочего фильм стал известен благодаря своей музыкальной теме, написанной Микисом Теодоракисом.
